يتبع العمل قصة (ماريو)، (لويجي)، (تود)، و(بيتش) في مغامرة جديدة إلى الفضاء لمواجهة (باوزر جونيور) الذي يسعى لإنقاذ والده بعد أن سُجن وتقلص حجمه.
في المستقبل القريب، يستيقظ رائد الفضاء (ريلاند جريس) من غيبوبة مصابًا بفقدان الذاكرة، لكنه يتذكر تدريجيًا أنه أُرسل على بعد 12 سنة ضوئية من الأرض في مشروع الفرصة الأخيرة لإنقاذ البشرية.